Преждевременное половое созревание

Преждевременное половое созревание – начало полового созревания в возрасте до 8 лет у девочек или 9 лет у мальчиков. Диагностируется на основании сравнения со стандартами населения, рентгеновского исследования левой руки и запястья, чтобы оценить скелетное созревание и проверить ускоренный рост костей, и измерения уровней гонадотропинов, а также гонадных и надпочечниковых стероидов в сыворотке крови. Лечение зависит от этиологии заболевания.

У девочек первым этапом пубертата, как правило, является развитие груди (телархе), далее следует появление волос на лобке (пубархе) и подмышечных волос, а затем и первой менструации (менархе), что обычно наступает через 2-3 года после телархе (Пубертатный период — период развития женских половых признаков).

У мальчиков первым этапом пубертата является, как правило, рост яичек, сопровождаемый ростом полового члена и появлением лобковых и подмышечных волос (Пубертат — когда развиваются мужские вторичные половые признаки).

У обоих полов появление лобковых и подмышечных волос называют половым созреванием. Адренархе может начинаться до гонадархе примерно у 10% детей (преждевременно созревание). Хотя гонадархе и адренархе могут иметь те же самые признаки, они регулируются независимо друг от друга.

Определение преждевременного полового созревания зависит от надежности стандартов для наступления половой зрелости (т.е. когда происходит пубертатная веха); поскольку в США зрелость, кажется, наступает раньше, особенно у девочек, эти традиционные стандарты в настоящее время переоценены. Развитие молочной железы с увеличивающейся частотой возникает в более раннем возрасте, и эта тенденция отражает эпидемию ожирения, с более высоким индексом массы тела (> 85-го процентиля), ассоциированного с ранним появлением телархе.

Почти 8–10% белых девочек, 20-30% темнокожих девочек и промежуточный процент латиноамериканок, достигают ранней половой зрелости в возрасте 8 лет. Нижний предел нормального полового созревания может быть 7 лет для белых девочек и 6 для черных. Средний возраст для раннего развития груди около 9,5 – 10 лет для белых девочек и 8,5 – 9 для темнокожих девочек (от 8 до 13 лет). Тем не менее, возраст менархе не снизился, так резко, со средним снижением всего на 3 месяца, в течение последних 30 лет (средний возраст 11,5 лет у темнокожих девочек и 12,5 лет у белых девочек). Средний возраст роста волос составляет от 9 лет до 10,5 для обеих групп. Эти данные указывают на то, что главные принципы для оценки расстройств, которые вызывают преждевременное половое созревание, могут быть интерпретированы более мягко, если дети здоровы и по прогнозам достигают в полной мере потенциала взрослого.

Классификация преждевременного полового созревания

Преждевременное половое созревание можно разделить на 2 типа:

• Гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнВГ)-зависимый (центральное преждевременное половое созревание);
• ГнВГ-независимый (эффекты периферических половых гормонов).

ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание в целом встречается чаще, как правило, от 5 до 10 раз чаще у девочек. При ГнВГ-зависимом преждевременном половом созревании, активируется гипоталамо-гипофизарная система, что приводит к увеличению и созреванию гонад, развитию вторичных половых признаков, и оогенезу или сперматогенезу.

ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание намного менее распространено. Вторичные половые признаки развиваются в результате высокого уровня циркулирующих эстрогенов или андрогенов без активации гипоталамо-гипофизарной системы.

Преждевременное половое созревание может также быть классифицировано при развитии гонадархе или адренархе. У девочек гонадархе включает развитие груди, изменение телосложения, рост матки и начало менструаций. У мальчиков гонадархе включает увеличение яичек, полового члена, первое появление волос на лобке, лице и под мышками, появление запаха взрослого тела, появление на коже лица жирности или акне. Половое созревание девочек и мальчиков предполагает развитие волос на теле, появление запаха тела и акне.

Неполное или нерегулярное половое развитие распространено наиболее часто в виде изолированного преждевременного появления телархе или адренархе. У девочек с преждевременным появлением телархе, развитие груди обычно возникает в течение первых 2 лет жизни, но это изменение не сопровождается повышением уровня половых гормонов, менархе, опережением костного возраста на рентгене, эффектами андрогенов или ускорением роста. Изолированное преждевременное адренархе также не связано с ускоренным половым развитием.

У детей с преждевременным адренархе могут быть признаки надпочечниковой продукции андрогенов (например, лобковые волосы, акне, запах пота), которые медленно прогрессируют, без ускорения линейного роста. Преждевременное адренархе может быть ассоциировано с дальнейшим развитием синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков.

Этиология преждевременного полового созревания

ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание

Физические изменения, как правило, характерные для нормального полового созревания ребенка этого пола, за исключением возраста начала. У большинства пострадавших девочек, конкретные причины не могут быть идентифицированы. При отсутствии конкретных симптомов или признаков заболевания центральной нервной системы, вероятность внутричерепной патологии зависит от более раннего начала пубертата (< 4 лет у девочек) и пола ребенка (чаще встречается среди мальчиков). В целом, у пострадавших мальчиков с большей вероятностью (до 60%), идентифицируется основной очаг. Такие поражения включают внутричерепные опухоли, особенно в области гипоталамуса или эпифиза, в том числе гамартомы, глиомы, герминомы и аденомы. Нейрофиброматоз и несколько других редких заболеваний также были связаны с преждевременным половым созреванием. Центральное преждевременное половое созревание может также возникать из-за ятрогенных причин (например, операции, облучения или химиотерапия рака). Семейный анамнез ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания является еще одним фактором риска. На сегодняшний день мутации были обнаружены в нескольких генах, но исследования до сих пор находятся на начальном этапе.

ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание

Этиология ГнВГ-независимого преждевременного полового созревания зависит от того, эффекты каких половых гормонов преобладают (эстрогенов или андрогенов), а физические изменения часто заметно противоречат нормальному половому созреванию. Эстрогенное действие чаще всего обусловлено фолликулярными кистами яичников; другие причины включают гранулезотекаклеточные опухоли и синдром МакКуна – Олбрайта (триада – фолликулярная киста, полиоссальная фиброзная остеодисплазия и пятна цвета кофе с молоком). Дефекты ферментов надпочечников, в частности, врожденная гиперплазия надпочечников, являются наиболее распространенной патологической формой избытка андрогенов у детей, независимо от пола. Другие причины ГнВГ-независимого преждевременного полового созревания у мальчиков включают: семейное мужское гонадотропин-независимое раннее развитие (за счет активирующей мутации гена рецептора лютеинизирующего гормона [ЛГ]), тестостерон-производящие опухоли яичек, редко – выработка эктопического бета-хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) в результате определенных опухолей (из-за активации рецепторов ЛГ в яичках) и, иногда, синдром Мак-Куна–Олбрайта.

Симптомы и признаки преждевременного полового созревания

У девочек развивается грудь и появляются волосы на лобке, подмышечные волосы или оба признака. У девушек может начаться менструация. У мальчиков появляются волосы на лице, лобке и в подмышках, растет половой член с увеличением яичек или без этого, в зависимости от этиологии. Запах пота, акне и изменения в поведении могут развиваться у лиц обоих полов.

Пубертатный скачок роста наблюдается у лиц обоих полов (в начале-середине полового созревания у девочек, и в середине-конце полового созревания у мальчиков), но преждевременное закрытие эпифизов приводит к низкорослости в зрелом возрасте. Увеличение яичников или яичек происходит при преждевременном половом созревании, но отсутствует при преждевременном адренархе.

Диагностика преждевременного полового созревания

• Рентген для определения костного возраста;
• Измерения сывороточного гормона;
• Возможно УЗИ таза и МРТ мозга.

Диагностика преждевременного полового созревания является клинической. Рентгеновские снимки левой руки и запястья делают для определения ускоренного скелетного созревания в результате влияния половых гормонов. В случае когда анамнез и осмотр не наводят на мысль об патологии, дальнейшая оценка не требуется для детей с пубертатными вехами, которые находятся в пределах 1 года стандартов населения. Девочки и мальчики с изолированным преждевременным адренархе, а также девочки с преждевременным телархе не требуют дополнительной оценки до тех пор, пока рентген не подтвердит ускоренное созревание скелета.

Когда необходимо дополнительное обследование, анализы крови следует подбирать в соответствии с имеющимися особенностями. Для пациентов, с преимущественно андрогенными проявлениями, наиболее полезные первоначальные тесты включают измерение общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-гидроксипрогестерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ); все исследования необходимо проводить с помощью тестов высокой чувствительности, предназначенных для педиатрических пациентов. Для пациентов, с исключительно эстрогенными проявлениями наиболее полезное обследование включает: для девочек – сверхчувствительные тесты на ЛГ и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), а также эстрадиол; для мальчиков – ЛГ, ФСГ, бета-хорионический гонадотропин человека и эстрадиол. УЗИ органов малого таза и надпочечников может быть полезно, если уровень любого из стероидных гормонов повышен, а МРТ головного мозга можно проводить для исключения внутричерепной аномалии у молодых пациентов или у мальчиков с центральным преждевременным половым созреванием.

Тест со стимуляцией ГнВГ можно рассматривать для подтверждения ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания, если первичное обследование не дает убедительных результатов. Ранее использовался тест 1-часовой стимуляции агонистом ГнВГ гонадорелином, но поскольку этот препарат больше недоступен, теперь используются другие агонисты ГнВГ, такие как лейпрорелин. Леупролида ацетат 10 – 20 мкг/кг вводится подкожно, и уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мальчиков), и эстрадиола (у девочек) измеряют через 0, 1, и 2 часа. Через 24 часа после введения лейпролида, эстрадиол и тестостерон можно измерить, чтобы повысить чувствительность теста. При ГнВГ-зависимом преждевременном половом созревании, получают пубертатный ответы гонадотропина. При ГнВГ-независимом преждевременном половом созревании, получают препубертатный ответ гонадотропина на леупролид.

Генетическое тестирование может рассматриваться при семейных случаях ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания, но этот вопрос остается спорным.

Лечение преждевременного полового созревания

• Терапия агонистами ГнВГ (ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание);
• Терапия антагонистами андрогенов или эстрогенов (ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание);
• Иссечение опухоли по мере необходимости.

Если признаки полового развития соответствуют стандартам населения в пределах 1 года, достаточными являются подтверждение и регулярные повторные обследования. При преждевременном половом созревании или телархе лечение не требуется, но регулярные повторные осмотры являются оправданным, чтобы проверить дальнейшее развитие преждевременного полового созревания. При ГнВГ-зависимом преждевременном половом созревании секреция ЛГ и ФСГ гипофизом может быть подавлена с помощью агонистов ГнВГ, в том числе леупролида ацетата от 7,5 до 15 мг внутримышечно каждые 4 недели либо 11,25 мг или 30 мг внутримышечно каждые 12 недель, либо 45 мг каждые 24 недели, трипторелина 22,5 мг каждые 6 месяцев или гистрелиновых имплантатов (меняются ежегодно). Ответы на лечение должны быть проверены, и дозы препаратов соответственно откорректированы. Лечение можно продолжать до возраста 11 лет у девочек и возраста 12 лет у мальчиков.

У девочек с синдромом МакКуна-Олбрайта, для уменьшения уровней эстрадиола с переменным успехом были использованы ингибиторы ароматазы, такие как летрозол и анастрозол.

Если ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание у мальчиков связано с семейным мужским ГнВГ-независимым прежде-временным половым развитием или синдромом МакКуна–Олбрайта, антагонисты андрогенов (например, спиронолактон) сглаживают последствия избытка андрогенов. Противогрибковый лекарственный препарат кетоконазол снижает тестостерон у мальчиков с семейным мужским гонадотропин-независимым преждевременным развитием.

Если ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание происходит из-за гормон-продуцирующих опухолей (например, гранулезо-тека-клеточная опухоль у девочек, опухоли яичек у мальчиков), опухоль должна быть удалена. Тем не менее, девушки нуждаются в последующем расширенномнаблюдении для контроля рецидива в контралатеральном яичнике (1, 2).

Имеются противопоказания, не занимайтесь самолечением — обратитесь к специалисту!

Справочные материалы по лечению

1. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
2. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0