Прадакса 75мг №10 капсулы

Описание

Показания к применению:

Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций.

Фармакокинетика:

После приема ПРАДАКСА ® внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением С max в пределах 0.5-2 часов.

После достижения С max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. Период полувыведения не зависит от дозы. Максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кривой концентрация-время (AUC) изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения пика плазменной концентрации замедляется на 2 часа.

Абсолютная биодоступность дабигатрана при приеме ПРАДАКСА внутрь составляет около 6,5%.

В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 часа после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание кривой концентрация-время без появления пика концентрации в плазме. Пик плазменной концентрации наблюдали к 6 часу после приема или к 7-9 часу после операции. Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением пика концентрации через 2 часа после приема.

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучена у здоровых добровольцев (мужчины) после однократного внутривенного введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выделение препарата происходило в основном через почки (85%). Экскреция с калом составляла около 6% от введенной дозы. В течение 168 часов после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.

При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выделяется в основном через почки в неизмененном виде.

Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек ( клиренс креатинина 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2,7 раза больше по сравнению с исследуемыми с нормальной функцией почек.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрина и периода полувыведения возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности.

Пожилые больные:

По сравнению с молодыми людьми, у пожилых значение AUC и С max возрастало соответственно на 40-60% и 25%. В популяционных исследованиях фармакокинетики с участием пожилых лиц (до 88 лет) установлено, что при повторных приемах дабигатрана возрастало его содержание в организме. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность:

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (степень В по Чайлд-Пью) не было выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.

Масса тела:

В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг.

Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана, его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела.

У пациентов с массой тела выше 120 кг отмечено снижение эффективности препарата примерно на 20%, а при массе тела 48 кг – повышение примерно на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела.

Пол:

В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности ПРАДАКСА у мужчин и женщин. У женщин воздействие препарата было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется.

Этнические группы:

При сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых изменений. Фармакокинетические исследования у лиц негроидной расы не проводились.

Клиническая фармакология:

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме.

Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов .

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Применение при беременности и кормлении грудью

В эксперименте на животных была выявлена репродуктивная токсичность.

Клинических данных о применении дабигатрана этексилата во время беременности не имеется. Потенциальный риск для человека не известен.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности при лечении ПРАДАКСА . При наступлении беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

В случае применения дабигатрана этексилата кормление грудью должно быть прекращено (в качестве меры предосторожности), клинических данных не имеется.

Противопоказания:

Известная гиперчувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Больные с тяжелой почечной недостаточностью ( клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Геморрагические нарушения, больные с геморрагическим диатезом, больные со спонтанным или с фармакологически индуцированным нарушением гемостаза.

Активное клинически значимое кровотечение.

Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.

Одновременный прием хинидина .

Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 месяцев до начала терапии.

Возраст пациентов менее 18 лет.

Побочное действие:

В контролируемых исследованиях часть пациентов получали ПРАДАКСА по 150-220 мг/сутки, часть – менее 150 мг/сутки и часть – более 220 мг/сутки.

Возможны кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия .

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы

Анемия, тромбоцитопения.

Сосудистые нарушения:

Гематома, кровоточивость ран.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Кровотечение из носа.

Желудочно-кишечные нарушения:

Желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из прямой кишки, геморроидальные кровотечения.

Гепатобилиарные нарушения:

Нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Лабораторные показатели:

Снижение уровня гемоглобина и гематокрита .

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:

Кожный геморрагический синдром.

Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей:

Гемартроз.

Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций

Кровотечения из места инъекции, кровотечения из места стояния катетера, кровянистые отделения из ран.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур

Кровянистое отделяемое из раны, гематома после процедур, кровотечения после процедур, послеоперационная анемия, посттравматическая гематома, кровянистое отделяемое после процедур, кровотечения из места разреза.

Хирургические и терапевтические процедуры:

Дренаж после процедуры, дренаж раны.

Частота наблюдавшихся нежелательных реакций при приеме дабигатрана этексилата не выходила за диапазон частоты нежелательных реакций, развивающихся при использовании эноксапарина натрия.

Взаимодействие:

Совместное применение ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К , может существенно повысить риск развития кровотечения.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с ПРАДАКСА взаимодействия лекарственных средств не ожидается.

При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не наблюдается.

При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном их взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска возникновения кровотечения.

Имеется ограниченный опыт применения ПРАДАКСА в сочетании с длительным систематическим приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.

Дигоксин : фармакокинетического взаимодействия данной комбинации не выявлено.

Пантопразол : установлено снижение AUC примерно на 30%. В клинических исследованиях не выявлено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонного насоса и ПРАДАКСА на развитие кровотечения или фармакологических эффектов.

Ранитидин : при совместном применении с ПРАДАКСА степень всасывания дабигатрана не изменяется.

Взаимодействие на уровне транспортеров:

Амиодарон : при совместном применении ПРАДАКСА и амиодарона скорость и степень всасывания последнего и образование его активного метаболита дезэтиламиодарона не изменяется. AUC и С max возрастали на 60% и 50% соответственно. При совместном применении дабигатрана этексилата и амиодарона необходимо снизить дозу ПРАДАКСА до 150 мг в сутки. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ПРАДАКСА с активными ингибиторами Р-гликопротеина, такими, как например, верапамил , кларитромицин .

Многократное введение верапамила в течение нескольких дней приводило к повышению концентрации дабигатрана на 50-60%. Этот эффект может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за два часа до приема верапамила.

Одновременный прием ПРАДАКСА с хинидином противопоказан.

Индукторы Р-гликопротеина

Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя могут уменьшать эффект дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дабигатрана с подобными препаратами.

При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозы дабигатрана не требуется.

Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с наиболее часто применяемыми средствами: опиоидными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом , нестероидными противовоспалительными средствами, ингибиторами циклооксигеназы 2, ингибиторами гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы; препаратами, снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящиеся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина II ингибиторами АПФ, блокаторами бета-адренорецепторов; блокаторами кальциевых каналов; прокинетиками; производными бензодиазепина.

Передозировка:

Симптомы: использование доз препарата, превышающих рекомендованные, приводит к повышению риска кровотечения.

Лечение: в случае развития кровотечения лечение должно быть приостановлено для выяснения причин кровотечения. Учитывая основной путь выведения дабигатрана через почки, рекомендуется обеспечить адекватный диурез. При необходимости возможен хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы.

Дабигатран удаляется при диализе; однако клинический опыт применения этого метода отсутствует.

Не существует антидота к дабигатрану этексилату или к дабигатрану.

Меры предосторожности:

Риск развития геморрагий

Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера. Не следует одновременно применять с препаратом ПРАДАКСА : нефракционированные гепарины или его производные, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрел , тиклопидин , декстран , сульфинпиразон и антагонисты витамина К .

Совместное применение ПРАДАКСА в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения связанного с дабигатраном при приеме ПРАДАКСА в рекомендуемой дозе больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и ПРАДАКСА необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.

Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:

Недавно выполненная биопсия или травма.

Применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений. Комбинация ПРАДАКСА с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции.

Бактериальный эндокардит.

Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с ПРАДАКСА с целью аналгезии после операций не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с периодом полувыведения менее, чем 12 часов в сочетании с ПРАДАКСА , подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.

Почечная недостаточность:

При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в том числе, связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек ( клиренс креатинина 50-30 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг в сутки. ПРАДАКСА противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием препарата следует прекратить.

Спинальная анестезия/Эпидуральная анестезия/Люмбальная пункция

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу ПРАДАКСА следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Влияние на способность управлять механизмами:

Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.