Мабтера концентрат для раствора 10мг/мл 50мл №1 флакон

Описание

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий:

один флакон содержит ритуксимаба 10 мг/мл,

вспомогательные вещества: цитрат натрия, полисорбат 80, хлорид натрия, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или гидроксид натрия до pH 6,5);

во флаконах по 10 и 50 мл.

Фармакологические свойства

Противоопухолевый препарат

Ритуксимаб — химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более, чем в 95% Bклеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом, CD20 не усваивается и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на B-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис B-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии B-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 мес после завершения терапии.

У 67 больных, обследованных на наличие антител к белкам мыши, они обнаружены не были. Антихимерические антитела были выявлены менее чем у 1% (3 больных) из 355 обследованных.

Эффективность.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде четырех в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 13 мес.

Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст >60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

Диффузная B-крупноклеточная неходжкинская лимфома

В рандомизированном открытом исследовании в общей сложности 399 ранее нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) с диффузной B-крупноклеточной лимфомой получали стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до максимум 1 мг в первый день и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в первый день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов. Медиана продолжительности наблюдения составила около 12 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости, по сравнению с таковой при использовании только схемы CHOP (p=0,0002) ("событиями" считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP уменьшило риск указанных событий на 48%. Эта разница объяснялась меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой рецидивов после достигнутой полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-CHOP достоверно увеличилась, по сравнению с группой CHOP (p=0,0055), при этом риск летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-CHOP имела такие клинические преимущества перед схемой CHOP, как частота полной ремиссии к концу курса лечения (71 и 59% соответственно; p=0,0176), продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (p=0,0001) и выживаемость без признаков болезни (p=0,0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной ремиссии — на 55%. Терапия по схеме R-CHOP имела преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного прогностического индекса с поправкой на возраст 0-1 и 2-3 соответственно): в группе низкого риска вероятность "события" снижалась на 69%, а в группе высокого риска — на 36%.

Мабтера, показания к применению

Рецидивирующие или химиоустойчивые B-клеточные, CD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.

CD20-положительные диффузные B-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Способ применения и дозы

Инструкция по обращению с препаратом.

Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Препараты для парентерального введения следует предварительно осмотреть на наличие посторонних примесей и изменение окраски.

Приготовленные инфузионные растворы Мабтеры стабильны в течение 12 ч при комнатной температуре. Если приготовленный раствор не будет использован сразу же, его можно хранить в холодильнике (при температуре 2-8 °C) без изменения химической стабильности в течение 24 ч. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечивать сохранение стерильности приготовленного раствора.

Стандартный режим дозирования.

Мабтеру вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекции.

Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, заключающуюся во введении анальгетика/антипиретика (например парацетамола) и антигистаминного препарата (например дифенгидрамина). Следует проводить премедикацию и кортикостероидами в случае, если Мабтера не применялась в комбинации с CHOP химиотерапией.

Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP или CVP, нужно пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Первоначальная терапия

Доза Мабтеры, рекомендованная для монотерапии взрослых больных, равняется 375 мг/м2 поверхности тела. Мабтера вводится путем в/в инфузии 1 раз в нед на протяжении 4 недель.

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в нед, в течение 4 недель. При этом частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Диффузная B-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Мабтеру вводят в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) должны применяться после назначения Мабтеры.

Дозирование в особых случаях

Дети: безопасность и эффективность Мабтеры у больных детского возраста не установлены.

Противопоказания

Гипечувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

Побочные действия

У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (3-4 степени) побочных реакций повышена.

Побочные реакции на инфузию

Инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов, отмечаются у большинства больных, преимущественно в ходе первой инфузии, и проявляются, главным образом, лихорадкой с ознобом или дрожью. Другие симптомы включают приливы, ангионевротический отек, тошноту, крапивницу или кожную сыпь, слабость, головную боль, зуд, одышку, раздражение глотки, ринит, рвоту и боли в месте локализации опухоли. Примерно в 10% случаев эти симптомы сопровождаются гипотонией и бронхоспазмом. Обычно эти симптомы обратимы после прекращения инфузии Мабтеры и введения анальгетика/жаропонижающего, антигистаминного препарата, иногда – кислорода, внутривенной инфузии физиологического раствора хлорида натрия, бронходилататоров, при необходимости – кортикостероидов.

Реже у больных отмечается обострение имевшихся раньше заболеваний сердца, таких как стенокардия и застойная сердечная недостаточность. При последующих введениях препарата частота побочных реакций на инфузию существенно снижается.

Помимо лихорадки, озноба, тремора, крапивницы и ангионевротических отеков, может развиться тяжелый синдром высвобождения цитокинов, характеризующийся резкой одышкой, которой нередко сопутствует бронхоспазм и явления гипоксии. Описаны летальные исходы у больных с тяжелым синдромом высвобождения цитокинов, которому иногда сопутствовали признаки синдрома лизиса опухоли (гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение активности ЛДГ, дыхательная недостаточность) (см. “Меры предосторожности”). Острой дыхательной недостаточности может сопутствовать интерстициальная инфильтрация легких и отек легких, который можно диагностировать рентгенологически. Этот синдром часто проявляется в пределах 1-2 часов после начала первой инфузии.

Гематологические нежелательные явления

Они возникают у небольшого числа больных, обычно бывают слабо выраженными и обратимыми. Тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развивались у 1.3% и 1.9% больных, соответственно, а тяжелая анемия – у 1% больных. После лечения Мабтерой описан один случай транзиторной апластической анемии и редкие случаи гемолитической анемии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных не изучалось. Может ли Мабтера оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли она на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если преимущества терапии не превышают потенциальный риск для плода. Во время и до 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой, женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Условия хранения

При температуре 2-8 °C в защищенном от света недоступном для детей месте.

Срок годности

– 2,5 года.