Описание
Торговое названиеЛамотриджин КанонМеждународное непатентованное название:ламотриджин
Лекарственная форма:
таблетки
Состав:
Дозировка 25 мг:Одна таблетка содержит:Активное вещество: ламотриджин 25 мгВспомогательные
вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,5 мг,
карбоксиметилкрахмал натрия 3,5 мг, лактозы моногидрат 52 мг, магния
гидроксикарбонат 34 мг, магния стеарат 1 мгДозировка 50 мг:Одна таблетка содержит: Активное вещество: ламотриджин 50 мгВспомогательные
вещества:гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 7
мг, карбоксиметилкрахмал натрия 6 мг, лактозы моногидрат 81,6
мг, магния гидроксикарбонат 53,8 мг, магния стеарат 1,6 мгДозировка 100 мг:Одна таблетка содержит: Активное вещество: ламотриджин 100 мгВспомогательные
веществагипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 11
мг, карбоксиметилкрахмал натрия 9,5 мг, лактозы моногидрат 120
мг, магния гидроксикарбонат 77 мг, магния стеарат 2,5 мг
Описание
Круглые,
плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, c фаской
(дозировка 25 мг) или с фаской и риской (дозировки 50 мг и 100 мг).
Фармакотерапевтическая группа:
противоэпилептическое средство ФармакодинамикаЛамотриджин
является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. В культуре
нейронов он вызывает потенциал-зависимую блокаду непрерывно
повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение
глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии
эпилептических припадков), а так же ингибирует деполяризацию, вызванную
глутаматом.ФармакокинетикаВсасываниеЛамотриджин
быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь
пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная
концентрация (Сmax) в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Время достижения Сmax
слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается
неизменной. Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме
однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза).РаспределениеЛамотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55 %. Объем распределения (Vр) составляет 0,92-1,22 л/кг.МетаболизмВ
метаболизме ламотриджина принимает участие фермент
уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза).
Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в
зависимости от дозы.ВыведениеУ здоровых взрослых
клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в
среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов,
которые выводятся почками. Менее 10 % препарата выводится почками в
неизмененном виде, около 2 % – кишечником. Клиренс и период
полувыведения (T½) не зависят от дозы. T½
у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. У
пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата
на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за
границы нормальных значений для общей популяции. Средний период
полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном
назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как
карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном
назначении с вальпроатом.У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. T½
обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно
равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими
глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в
среднем до 45 – 50 ч при совместном назначении с вальпроатом.У
пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе
ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.При значительном снижении функции почек может потребоваться снижение дозы ламотриджина.У
пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности дозы
ламотриджина должны быть уменьшены (см. раздел «
Способ применения
и
дозы»).
Показания к применению:
Эпилепсия (парциальные и
генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также
припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии
или монотерапии у взрослых и детей старше 12 лет;Эпилепсия (парциальные и
генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также
припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии у
детей от 3-х до 12 лет;Монотерапия типичных абсансов;Для
предупреждения нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании,
смешанные эпизоды) у взрослых с биполярным аффективным расстройством.Противопоказания: Повышенная чувствительность к ламотриджину или любому из компонентов препарата;Дефицит лактозы, непереносимость лактозы, глюкозогалактозная мальабсорбция;Дети до 3 лет;Беременность; период грудного вскармливания. С осторожностьюНарушения функции печени и почек.Применение во время беременности и в период грудного вскармливания: ФертильностьИсследования
по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина
не выявили нарушения фертильности. Исследования по влиянию ламотриджина
на фертильность человека не проводились.БеременностьРиск, связанный с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) в целом.Женщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов.В
случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечение ПЗВ
должна быть пересмотрена. У женщин проводится лечение эпилепсии,
следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии,
так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь
серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства
матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в
2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом,
составляющей около 3 %. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются
заячья губа, сердечно-сосудистые пороки сердца и дефекты развития
нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском
врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи по
возможности, следует применять монотерпию.Риск, связанный с приемом ламотриджинаЛамотриджин
оказывает легкое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой
кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску
нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой
кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во
время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.Данные
пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров
беременности позволили задокументировать исходы беременности около 2000
женщин, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра
беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего
увеличения риска развития врожденных пороков развития, однако из
ограниченного количества регистра беременности имеются сообщения об
увеличении риска развития пороков ротовой полости. Исследование по типу
случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой
полости по сравнению с другими дефектами, возникающими вследствие
применения ламотриджина. Данных при применении препарата при
комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, зависит ли риск
пороков развития от других препаратов, применяемых в комбинации с
ламотриджином. Также как и другие ПЭП, ламотриджин должен назначаться во
время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает
потенциальный риск.Физиологические
изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию
и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении
концентрации ламотриджина во время беременности. Назначение препарата
беременным должно быть обеспечено соответствующей состоянию тактикой
ведения больных.Период грудного вскармливанияЛамотриджин
в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация
ламотриджина у младенцев может достигать примерно 50% от концентрации
ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых
детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации
ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются
фармакологические эффекты. Необходимо соотносить потенциальную пользу от
кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных
реакций у младенца.
Способ применения
и дозы:
Внутрь.
Если рассчитанная доза ламотриджина (например, при назначении детям или
пациентам с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое
количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть
назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой
таблетки в более низкой дозировке.У пациентов, принимающих
лекарственные препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с
ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим,
рекомендованный для назначения ламотриджина в комбинации с препаратами
вальпроевой кислоты.У детей с массой тела менее 25 кг или если
рассчитанная поддерживающая доза у детей составляет менее 25 мг/сут,
препарат Ламотриджин Канон назначать не следует.В
случае возобновления приема ламотриджина врачи должны оценить
необходимость повышения дозы у больных, которые прекратили прием
препарата по каким-либо причинам, поскольку высокие начальные дозы и
превышение рекомендуемых доз ассоциируется с риском развития тяжелой
сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем
большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если
время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то
доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно
соответствующей схеме.Не
рекомендуется возобновлять назначение ламотриджина больным, которые
прекратили прием препарата в связи с возникновением сыпи, кроме случаев,
когда потенциальная польза от применения препарата очевидно превышает
возможные риски.ЭпилепсияРекомендуемый
режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12
лет представлен в Таблице 1, и у детей в возрасте от 3 до 12 лет (см.
Таблицу 1).Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.При
необходимости более точного дозирования, например, в составе
комплексной терапии у детей , используются лекарственные формы,
содержащие ламотриджин в меньших дозировках.При
отмене сопутствующих противоэпилептических средств, переводе на терапию
ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина других
лекарственных средств или противоэпилептических препаратов необходимо
принимать во внимание то, что это может оказывать влияние на
фармакокинетику ламотриджина.Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет
1-2 неделя
3-4 неделя
Поддерживающие дозы препарата
Монотерапия
25 мг1 раз/сут
50 мг 1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического
эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели.
Некоторым пациентам требуется доза 500 мг.
Комбинированная терапия с препаратами вальпроевой кислоты
25 мг через сут
25 мг1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического
эффекта доза может быть увеличена на 25-50 мг каждые 1-2 недели.
Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования ламотриджина
50 мг1 раз/сут
100 мг/сут(в2приема)
200-400 мг/сут (в 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта
доза может быть увеличена на 100 мг каждые 1-2 недели. Некоторым
пациентам требуется доза 700 мг.
Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты и без индукторов глюкуронирования ламотриджина
25 мг 1 раз/сут
50 мг 1 раз/сут
100-200 мг/сут (в 2 приема). При необходимости, доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели.
У больных, принимающих лекарственные препараты,
фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее
время неизвестно, должен использоваться режим, рекомендованный для
назначения ламотриджина в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты.Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 летУ детей, принимавших препарат вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП
или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0,15 мг/кг/сутки 1
раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,3 мг/кг/сутки 2 раз в
сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,3 мг/кг/сутки 1 раз в сутки в
течение 2 недель.Затем доза
может быть увеличена на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет
достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая
доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сутки 1 или 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сутки.У детей, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронирование ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП
или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза ламотриджина
составляет 0,6 мг/кг/сутки 2 раза в сутки в течение 2 недель, в
дальнейшем – 1,2 мг/кг/сутки в сутки в течение 2 недель. Затем доза
увеличивается максимально на 1,2 мг/кг/сутки каждые 1-2 недели, пока не
будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная
поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический
эффект, составляет 5-15 мг/кг/сутки 2 раза в сутки. Максимальная доза
составляет 400 мг/сутки.У больных, которые принимают препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина,
начальная доза ламотриджина составляет 0,3 мг/кг/сутки 1 или 2 раза в
сутки в течение 2 недель, в дальнейшем – 0,6 мг/кг/сутки 1 или 2 раза в
сутки в течение 2 недель. Затем доза повышается максимально на 0,6 мг/кг
каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический
эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сутки 1 или 2
раза в сутки. Максимальная доза составляет 200 мг/сутки.Для
уверенности в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо
контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при
его измерении. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную
дозу препарата и последующий режим повышения дозы.Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет
1-2 неделя
3-4 неделя
Поддерживающие дозы препарата
Монотерапия
0,3 мг/кг (в 1 или 2 приема)
0,6 мг/кг (в 1 или 2 приема)
1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,6
мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы.
Комбинированная терапия с препаратами вальпроевой кислоты
0,15 мг/кг1 раз/сут
0,3 мг/кг1 раз/сут
1-5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,3
мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы.
Максимальная поддерживающая доза 200 мг/сут.
Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования ламотриджина
0,6 мг/кг/сут (в 2 приема)
1,2 мг/кг/сут(в 2 приема)
5-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 1,2
мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы.
Максимальная поддерживающая доза 400 мг/сут.
Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты и без индукторов глюкуронирования ламотриджина
0,3 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)
0,6 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема)
1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема). Повышение дозы не более чем на 0,6
мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы.
Максимальная поддерживающая доза 200 мг/сут.
У больных, принимавших ПЭП, фармакокинетические
взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее время не известны,
должен использоваться режим, рекомендованный для комбинации ламотриджина
и вальпроатов.Если рассчитанная
суточная доза у пациентов, принимающих вальпроаты, составляет 2,5-5 мг,
то таблетки ламотриджина дозировкой 5 мг можно принимать через день в
течение первых 2 недель.Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимавших вальпроаты, менее 2,5 мг, ламотриджин назначать не следует.Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсииПри
отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на
монотерапию ламотриджином или назначении на фоне приема ламотриджина
других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание
то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.Биполярное аффективное расстройствоНеобходимо
следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя
повышение дозы ламотриджина в течение 6 недель до поддерживающей
стабилизирующей дозы, после чего, при наличии показаний, можно отменить
другие психотропные препараты и/или ПЭП. Из-за риска развития сыпи не
следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим
повышения доз.Таблица 3. Рекомендуемая схема увеличения доз для
достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы при биполярных
нарушениях у взрослых
1-2 неделя
3-4 неделя
5 неделя
Целевая стабилизирующая доза (с 6 недели)*
Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия без
препаратов вальпроевой кислоты и без препаратов глюкуронирования
ламотриджина
25 мг 1 раз/сут
50 мг/сут (в 1-2 приема)
100 мг/cут (в 1-2 приема)
200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Максимальная суточная доза 400 мг.
Комбинированная терапия с препаратами вальпроевой кислоты
12,5 мг/сут(25 мг ч/сут)
25 мг1 раз/сут
50 мг/сут (в 1 или 2 приема)
100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Максимальная суточная доза 200 мг.
Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования ламотриджина
50 мг1 раз/сут
100 мг/сут(в 2 приема)
200 мг/сут(в 2 приема)
300 мг/сут на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг/сут на 7 неделе терапии (в 2 приема).
Примечание: у больных, принимающих ПЭП, фармакокинетическое
взаимодействие которых с ламотриджином не изучено, необходимо
пользоваться режимом повышения доз, как рекомендовано для ламотриджина в
сочетании с вальпроатом.* Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.Монотерапия
ламотриджином или комбинированная терапия без препаратов вальпроевой
кислоты и без препаратов глюкуронирования ламотриджинаНачальная
доза ламотриджина у пациентов, которые не принимают индукторов или
ингибиторов глюкуролирования ламотриджина или принимают ламотриджин в
виде монотерапии, составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2-ух недель,
затем 50 мг в сутки (1 или 2 раза в сутки) в течение 2-ух недель. Дозу
следует увеличить до 100 мг в сутки на 5-й недели. Обычная целевая доза
для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг в
сутки (1 или 2 раза в сутки). Однако в клинических исследованиях
применялись дозы в диапазоне от 100 мл до 400 мг.Комбинированная терапия с препаратами вальпроевой кислотыНачальная
доза ламотриджина у больных, дополнительно принимающих препараты,
ингибирующие глюкуронирование, такие как вальпроаты, составляет 25 мг
через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2
недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки ( или 2 раза в
сутки) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального
терапевтического эффекта составляет 100 мг/сутки ( 1 или 2 раза в
сутки). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы
200 мг в зависимости от клинического эффекта.Комбинированная терапия без препаратов вальпроевой кислоты, но с индукторами глюкуронирования ламотриджинаЭтот
режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином,
фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронирования
ламотриджина.Начальная доза
ламотриджина у пациентов, одновременно принимавших препараты,
стимулирующие глюкуронирование ламотриджина, и не принимающих
вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100
мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует
увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. На 6-й неделе доза может быть
увеличена до 300 мг в сутки, однако обычная целевая доза для достижения
оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг 2 раза в сутки, и
назначается, начиная с 7-й недели лечения.После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены.Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующей терапии
Режим дозирования
Текущая стабилизирующая доза ламотриджина(до отмены)
1 неделя после отмены
2 неделя
3 неделя и далее
После отмены препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина
После отмены препаратов вальпроевой кислоты удваивают стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед
100 мг/сут
200 мг/сут
Сохраняют дозу до 200 мг/сут в 2 приема
200 мг/сут
300 мг/сут
400 мг/сут
Сохраняют дозу до 400 мг/сут
После отмены индукторов глюкуронирования ламотриджина, в зависимости от исходной дозы ламотриджина
После отмены: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира
400 мг/сут
400 мг/сут300 мг/сут
200 мг/сут
300 мг/сут
300 мг/сут225 мг/сут
150 мг/сут
200 мг/сут
200 мг/сут
150 мг/сут
100 мг/сут
Примечание: пациентам,
принимающим противоэпилептические препараты, характер
фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в настоящее
время неизвестен, рекомендуется поддерживать текущую дозу и проводить
коррекцию на основе клинического ответа.При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сутки.Терапия после отмены препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджинаСразу после отмены вальпроатов стабилизирующая исходная доза ламотриджина удваивается и поддерживается на этом уровне.Терапия после отмены индукторов глюкуронирования ламотриджина, в зависимости от исходной дозы ламотриджинаЭтот
режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина,
фенобарбитала, примибидона или других индукторов глюкуронирования
ламотриджина.Доза ламотриджина постепенно снижается в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронирования.Терапия после отмены лекарственных препаратов, мало влияющих на глюкуронирование ламотриджинаВо
время отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая
доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.
Таблица 5. Коррекция суточных доз ламотриджина у
пациентов с биполярными нарушениями после присоединения к терапии других
препаратовОтсутствует
клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления
других препаратов. Однако на основании исследований по взаимодействию
препаратов можно дать следующие рекомендации.
Режим дозирования
Текущая стабилизирующая доза ламотриджина
1 неделя
2 неделя
3 неделя и далее
Присоединение препаратов вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина
Этот режим применяется при добавлении препаратов вальпроевой кислоты вне зависимости от другой сопутствующей терапии
200 мг/сут
100 мг/сут
Сохранить дозу до 100 мг/сут
300 мг/сут
150 мг/сут
Сохранить дозу до 150 мг/сут
400 мг/сут
200 мг/сут
Сохранить дозу до 200 мг/сут
Присоединение индукторов глюкуронирования ламотриджина у
пациентов, не получающих вальпроевую кислоту, в зависимости от исходной
дозы ламотриджина
присоединение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира
200 мг/сут
200 мг/сут
300 мг/сут
400 мг/сут
150 мг/сут
150 мг/сут
225 мг/сут
300 мг/сут
100 мг/сут
100 мг/сут
150 мг/сут
200 мг/сутПримечание: пациентам, принимающим противоэпилептические препараты,
характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином в
настоящее время неизвестен, рекомендуется режим дозирования, как при
приеме ламотриджина с вальпроатами.
Прекращение терапии ламотриджином у пациентов с биполярным расстройствомПрепарат Ламотриджин Канон можно отменять сразу, без постепенного снижения дозы.Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий пациентов.Женщины, принимающие гормональные контрацептивы:а)
Назначение ламотриджина пациентам, уже принимающим гормональные
контрацептивы: несмотря на то, что пероральные гормональные
контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, специальные режимы
повышения доз ламотриджина не разрабатывались. Режим повышения доз
должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того,
назначается ли ламотриджин с вальпроевой кислотой (ингибитор
глюкуронирования ламотриджина) или индуктором глюкуронирования
ламотриджина; или ламотриджин назначается в отсутствие вальпроевой
кислоты или индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. таблицу 1 для
эпилепсии и таблицу 3 для биполярного аффективного расстройства).б)
Назначение гормональных контрацептивов пациентам, уже принимающим
поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторов
глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение
дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении
гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на
50 – 100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не
рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента
не требует дальнейшего повышения дозы ламотриджина.в)
Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже
принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающими
индукторов глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев
требуется снижение дозы ламотриджина в 2 раза. Рекомендуется постепенное
снижение суточной дозы ламотриджина на 50 – 100 мг каждую неделю
(снижение не более 25 % от суточной дозы в неделю) в течение более 3
недель в зависимости от клинической картины.Применение с атазановиром/ритонавиромНе
смотря на тот факт, что при одновременном применении
атазановира/ритонавира концентрация ламотриджина в плазме снижается, не
требуется рекомендуемого повышения дозы. Повышение дозы ламотриджина
должно проводиться исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии
вальпроевой кислотой (ингибитором глюкуронирования ламотриджина) или к
терапии индуктором глюкуронирования ламотриджина.У
пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не
принимающих индукторов глюкуронирования ламотриджина, при назначении
атазановира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо
повысить, а при отмене атазановира/ритонавира дозу ламотриджина,
возможно, будет необходимо снизить.Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)Изменения схемы подбора препарата не требуется.Пациенты с нарушением функции почекПри
конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотриджина
вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения препарата;
для пациентов со значительным снижением функции почек может быть
рекомендовано снижение поддерживающей дозы.Пациенты с нарушением функции печениНачальная,
возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно
на 50 % у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности
(класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 75 % – у пациентов с тяжелой (класс С
по шкале Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны
корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Побочное действие
Доступная
информация о нежелательных реакциях разделена на 2 раздела:
нежелательные реакции у пациентов с эпилепсией и нежелательные реакции у
пациентов с биполярным расстройством. Однако, при рассмотрении профиля
безопасности ламотриджина в целом необходимо принимать во внимание
сведения обоих разделов.Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектовочень часто ≥1/10 назначений (>10 %);часто от ≥1/100 до < 1/10 назначений (>1 % и <10 %);нечасто от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1 % и <1 %);редко от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01 % и <0.1 %);очень редко <1/10000 назначений (<0.01 %);частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).ЭпилепсияСо стороны кожи и подкожных тканейОчень часто: кожная сыпь.Редко: синдром Стивенса-Джонсона.Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.Со стороны крови и лимфатической системыОчень
редко: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения,
апластическая анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия.Со стороны иммунной системыОчень
редко: синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как
лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и
функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
(ДВС), полиорганная недостаточность).Со стороны психикиЧасто: агрессивность, раздражительность.Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.Со стороны нервной системыПри монотерапииОчень часто: головная боль; часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто: атаксия; редко: нистагм.В составе комбинированной терапииОчень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто: нистагм, тремор, бессонница.Редко: асептический менингит.Очень
редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства,
ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства,
хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.Со стороны органа зренияПри монотерапииНечасто: диплопия, нечеткость зрения.В составе комбинированной терапииОчень часто: диплопия, нечеткость зрения; редко: конъюнктивит.Со стороны желудочно-кишечного трактаПри монотерапии Часто: тошнота, рвота, диарея.В составе комбинированной терапииОчень часто: тошнота, рвота.Часто: диарея.Со стороны печени и желчевыводящих путейОчень редко: повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения
функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами
гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии
явных признаков гиперчувствительности.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканейОчень
редко: волчаночноподобный синдром; частота неизвестна: остеомаляция,
остеопороз, переломы костей (особенно у пациентов длительно принимающих
ламотриджин, при комбинации с другими ПЭП).Общие расстройстваЧасто: утомляемость.Биполярное аффективное расстройство.Со стороны кожи и подкожной клетчаткиОчень часто: кожная сыпь.Редко: синдром Стивенса-Джонсона.При
оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по
изучению ламотриджина у больных с биполярным аффективным расстройством
кожная сыпь возникала у 12 % всех больных, получавших ламотриджин, тогда
как частота кожной сыпи только в контролируемых исследованиях
составляла 8 % у больных, получавших ламотриджин, и у 6 % у больных,
получавших плацебо.Со стороны нервной системыОчень часто: головная боль.Часто: ажитация, сонливость, головокружение.Со стороны желудочно-кишечного тракта системыЧасто: сухость слизистой оболочки полости рта.Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканейЧасто: артралгия.Общие расстройстваЧасто: боль, боль в спине.Передозировка:Симптомы:
сообщалось об однократном введении доз, превышающих максимальные
терапевтические в 10-20 раз, включая случаи со смертельным исходом.
Передозировка проявилась симптомами, включающими нистагм, атаксию,
нарушения сознания и кому, а также возможно расширение комплекса QRS на
ЭКГ.Лечение:
рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в
соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального
токсикологического центра.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
УДФ-глюкуронилтрансфераза
является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о
способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или
ингибирование микросомальных ферментов печени. В этой связи
взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися
изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может
индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и
не имеет клинически значимых последствий.Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронирование ламотриджина
Мощные ингибиторы глюкуронирования ламотриджина
Мощные индукторы глюкуронирования ламотриджина
Средства, мало влияющие на глюкуронирование ламотриджина
вальпроевая кислота
Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин,
лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, комбинированный препарат
этинилэстрадиол/левоноргестрел**
Препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин,
фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид,
арипипразол** Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной
гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное
влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.Взаимодействия с ПЭПВальпроевая кислота подавляет глюкуронирование ламотриджина, снижая скорость его метаболизма и удлиняет его Т½
почти в 2 раза. Некоторые ПЭП (например, фенитоин, карбамазепин,
фенобарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты
печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм.
Сообщалось о возникновении головокружения, атаксии, диплопии,
нечеткости зрения и тошноты у пациентов, принимавших карбамазепин в
сочетании с ламотриджином (эти симптомы обычно исчезают при снижении
дозы карбамазепина). Аналогичный эффект наблюдался при назначении
ламотриджина и окскарбазепина, результат снижения доз не изучался. При
одновременном приеме ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе
1200 мг, ни окскарбазепин, ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг
друга.Сочетанное применение
фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина 100 мг 2 раза в
сутки не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики
ламотриджина.Не было выявлено фармакологического взаимодействия ламотриджина и габапентина.Возможные
лекарственные взаимодействия левитирацетама и ламотриджина
исследовалась при оценке сывороточных концентраций обоих препаратов в
ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные
показывают, что ламотриджин и леветирацитам не влияют на фармакокинетику
друг друга.Не наблюдалось
влияние прегабалина в дозе 200 мг 3 раза в сутки на равновесные
концентрации ламотриджина, т.о. прегабалин и ламотриджин не
взаимодействуют фармакокинетически друг с другом.При
одновременном применении ламотриджина и топирамата, на 15 %
увеличивается плазменная концентрация последнего. Прием зонизамида (в
дозе 200 – 400 мг в сутки) в ходе клинической программы совместно с
ламотриджином (в дозе 150 – 500 мг в сутки) не приводил к изменению
фармакокинетических параметров ламотриджина. Исследования показали, что
ламотриджин не влияет на концентрации в плазме крови других
противоэпилептических препаратов. Ламотриджин не вытесняет другие
противоэпилептические препараты из связи с белками плазмы крови.Взаимодействия при сочетанном применении с другими психотропными средствамиЛамотриджин
в дозе 100 мг/день не вызывает нарушения фармакокинетики безводного
глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их
совместном назначении. Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает
статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы
ламотриджина и вызывает незначительное увеличение площади под кривой
«концентрация-время» (AUC) ламотриджина глюкуронида. Оланзапин в дозе 15
мг снижает AUC и Сmax
ламотриджина в среднем на 24 % и 20 %, соответственно, что клинически
незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетики оланзапина.
Многократный прием ламотриджина в дозе 400 мг в сутки не оказывал
клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема
разовой дозы 2 мг здоровыми добровольцами. При этом отмечалась
сонливость у 12 из 14 пациентов при сочетанном приеме ламотриджина и
рисперидона; у 1 из 20 пациентов при приеме только рисперидона; ни у
одного пациента – при приеме одного ламотриджина. В исследовании 18
взрослых пациентов с биполярным расстройством получающих ламотриджин
(100-400 мг/сут), при увеличении дозы арипипразола с 10 мг/сут до 30
мг/сут на протяжении 7 дней было выявлено снижение на 10 % AUC и Сmax
ламотриджина без клинически значимых последствий. Ингибирование
ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином,
галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на
образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение
метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у
человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс
препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6.
Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что
клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут
оказывать влияние на клиренс ламотриджина.Взаимодействия c гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджинаПрием
комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг
этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно
двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь),
что приводит к снижению AUC и Сmax
ламотриджина в среднем на 52 % и 39 %, соответственно. В течение
недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение
плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация
ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей
дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии.Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивовВ
период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влияет на
фармакокинетику этинилэстрадиола. Отмечается небольшое повышение
клиренса левоноргестрела, что приводило к снижению AUC и Сmax
левоноргестрела на 19 % и 12 %, соответственно. Измерение сывороточных
ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое
уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых
женщин, хотя измерение плазменной концентрации прогестерона ни у одной
из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние
умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных
концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не
установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/день) не
изучалось, и исследования с включением других гормональных препаратов не
проводились.Взаимодействия с другими препаратами.Рифампицин
повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения,
благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за
глюкуронирование. Пациентам, принимающим рифампицин в качестве
сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен
соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении
ламотриджина и средств, индуцирующих глюкуронирование.При
применении лопинавира/ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 %
концентрации ламотриджина в плазме, возможно, вследствие индукции
глюкуронирования. У пациентов, принимающих сопутствующее лечение
лопинавиром/ритонавиром, следует рекомендовать схему дозирования
ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронирования. В
исследовании на здоровых добровольцев прием атазанавира/ритонавира (300
мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и Сmax
ламотриджина (в разовой дозе 100 мг) примерно на 32 % и 6 %,
соответственно. Результаты исследований in vitro показали, что
ламотриджин (не его метаболит 2-N-глюкуронид), является более мощным
ингибитором переносчика органических катионов 2, чем циметидин.
Совместное применение ламотриджина с лекарственными препаратами,
экскретирующимися почками и являющимися субстратами переносчика
органических катионов 2 (например, метформин, габапентин, варениклин)
может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов.
Клиническая значимость этого четко не определена, тем не менее, следует
соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.
Побочное действие
Кожная сыпьИмеются
сообщения о побочных реакциях со стороны кожи, которые могут возникать в
течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство
высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть
сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и
прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально
жизнеугрожающие кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Тяжелые
кожные реакции у взрослых пациентов, использующих ламотриджин в
соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой
примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих
случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). У
пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний
по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000
пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у
взрослых. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты
за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность
реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в
первые 8 недель терапии. Осторожность
необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические
реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических
препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицируемой как
серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в три раза чаще при
назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При
обнаружении сыпи все пациенты должны быть сразу осмотрены врачом. Прием
ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех
случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом
препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях,
когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием
кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от
применения препарата не превышает риск побочных эффектов. Сообщалось,
что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности, связанного с
различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию,
отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления
синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может
приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить,
что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка,
лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи.
При развитии подобных симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен
врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов,
ламотриджин должен быть отменен.
Риск развития асептического менингитаСообщалось,
что у детей и взрослых, принимающих ламотриджин, имеется повышенный
риск развития асептического менингита. Необходимо рекомендовать
пациентам немедленно обратиться к врачу, если у них развились симптомы и
признаки менингита. При развитии менингита врач должен отменить терапию
ламотриджином. При отмене препарата в большинстве случаев симптомы
менингита исчезали, но у некоторых пациентов они возобновлялись при
повторном назначении ламотриджина. Не следует возобновлять назначение
пациентам, которые прекратили прием препарата в связи с асептическим
менингитом, связанным с предшествующим приемом ламотриджина.Клиническое ухудшение и суицидальный рискСуицидальные
мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП
по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство.
Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают
возможность повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким
образом, пациенты, принимающие ламотриджин, должны находиться под
тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и
поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть
проинформированы о необходимости медицинской консультации при
возникновении таких симптомов. ДегидрофолатредуктазаЛамотриджин
является слабым ингибитором дегидрофолатредуктазы, поэтому существует
вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при длительной
терапии. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных
изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов,
концентрации фолатов эритроцитов сыворотки при длительности назначения
препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при
назначения ламотриджина длительностью до 5 лет.Почечная недостаточностьОднократное
назначение ламотриджина пациентам в конечной стадии почечной
недостаточности не выявило значительных изменений концентрации
препарата. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно,
поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с
почечной недостаточностью.Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджинНельзя
назначать препарат Ламотриджин Канон пациентам, уже получающим другие
препараты, содержащие ламотриджин без консультации врача.
Эпилепсия.Резкая
отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать
развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является
требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу
ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2-х недель. Имеются
сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический
статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и
диссеминированного внутрисосудистого свертывании иногда с фатальным
исходом. Подобные случаи наблюдались у пациентов при лечении
ламотриджином. Биполярное аффективное расстройство У
пациентов с биполярным аффективным расстройством могут отмечаться
клиническое ухудшение и/или усугубление суицидальных мыслей и
суицидального поведения на фоне приемов для лечения биполярного
расстройства, включая ламотриджин. Пациенты, принимающие ламотриджин,
должны находиться под строгим наблюдением во время лечения. Пациенты (и
лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости
наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов, включая появление
новых симптомов и/или суицидальных мыслей/поведения и обратиться за
медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются. При этом
следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим
терапии, включая возможность отмены препарата. Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмамиВ
период применения препарата Ламотриджин Канон рекомендуется
воздержаться от управления транспортными средствами и занятий, требующих
повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Форма выпускаТаблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг.Для таблеток дозировкой 25 мг и 50 мгПо
10 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 3
контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или по 1, 2 контурные
ячейковые упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению
помещают в пачку из картона.Для таблеток дозировкой 100 мгПо
10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 3
контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или по 2, 4 контурные
ячейковые упаковки по 15 таблеток вместе с инструкцией по применению
помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Отзывы
Отзывов пока нет.