Описание
Фармакологические свойства:
Фармакокинетика:
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет80-85%. Среднее время (tmax) достижения максимальных концентраций (Cmax)ламивудина в сыворотке составляет около 1 часа. При назначении ламивудина втерапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) Cmaxсоставляет 1-1,9 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей не влияет на общую степеньабсорбции (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время"), поэтомупри приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.
В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейнуюфармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.
Ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и вспинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентрацииламивудина в ликворе к его концентрации в сыворотке составляет приблизительно 1:8.
В среднем системный клиренс ламивудина составляетприблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органическихкатионов), а также посредством метаболизма в печени (менее 10%).
Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудинатрифосфат имеет более длительный период полувыведения из клеток (16-19 часов)по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5-7 часов). Фармакокинетическиепараметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки эквивалентнытаковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади подкривой «концентрация-время» на протяжении 24 ч (AUC24) и Cmax длявнутриклеточного трифосфата.
Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина сдругими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма в печени,незначительной степени связывания с белками плазмы и почти полного выведенияпочками ламивудина в неизмененном виде.
Дети:
В целом, фармакокинетика у детей сходна с таковой увзрослых. Системный клиренс у более младших детей был выше, чем у старших, ипостепенно снижался с возрастом, достигая одинаковых значений со взрослыми к 12годам. Также доказано, что прием всей дозы препарата однократно эквивалентендвукратному режиму дозирования.
Пожилые пациенты:
Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65лет отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени:
Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной итяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушениефункции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фармакодинамика:
Эпивир – противовирусное средство прямого действия, ингибиторобратной нуклеозидтранскриптазы.
Эпивир является высокоэффективным избирательным ингибиторомрепликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых кзидовудину. Внутри клеток Эпивир метаболизируется до 5′-трифосфата (активнаяформа). Ламивудина-5′-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- иДНК-зависимую обратную транскриптазу ВИЧ. Основной механизм его действия —блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Эпивироказывает аддитивное или синергическое действие по отношению к другимантиретровирусным препаратам, прежде всего к зидовудину, угнетая репликацию ВИЧв культуре клеток.
Эпивир не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и неоказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК вклетках.
Эпивир оказывает слабое цитотоксическое действие налимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные имоноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клетоккостного мозга. Таким образом, Эпивир обладает высоким терапевтическиминдексом.
Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к Эпивиру — появление изменений в M184V сайте вирусного генома, который тесносвязан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациямиM184V могут появляться у больных, получающих комбинированную антиретровируснуютерапию, включающую Эпивир. Такие штаммы вируса характеризуются сниженнойчувствительностью к Эпивиру и слабой способностью к репликации. Штаммы ВИЧ,устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случаеодновременного развития резистентности к Эпивиру. Клиническая значимость этогоявления не установлена.
Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестнойрезистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторовобратной транскриптазы. Эпивир сохраняет антиретровирусную активность вотношении штаммов ВИЧ-1, имеющих М184V мутацию, резистентных к ламивудину. Уштаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижениечувствительности к диданозину и залцитабину.
Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия,включающая Эпивир, эффективна в отношении штамов ВИЧ с мутациями в локусеM184V.
Показания к применению:
– лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированнойантиретровирусной терапии у взрослых и детей.
Побочные действия:
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10),часто (≥1/100, но <1/10), иногда (≥1/1,000, но <1/100), редко (≥1/10,000,но <1/1,000), очень редко (<1/10,000), включая единичные сообщения
Часто:
– повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке
– головная боль, бессонница
– тошнота, рвота, анорексия, боли в верхних отделах живота,диарея,
– сыпь, алопеция
– артралгии, миалгии
– кашель, жар, лихорадка, недомогание
Иногда:
– транзиторное повышение активности печеночных ферментов(АСТ, АЛТ)
– нейтропения, анемия, тромбоцитопения
Редко:
– лактоацидоз, перераспределение/накопление подкожно-жировойклетчатки
– некротический панкреатит (возможен летальный исход),повышение
активностисывороточной амилазы
– гепатит
– рабдомиолиз
Очень редко:
– аплазия эритроидного ростка костного мозга
– парестезии
– периферическая нейропатия
Противопоказания:
– повышенная чувствительность к ламивудину или любомудругому
компоненту препарата
– детский возраст до 6 лет
– грудное вскармливание
Лекарственные взаимодействия:
Вероятность метаболического взаимодействия Эпивира с другимипрепаратами крайне низка.
Эпивир выводится из организма преимущественно путем активнойканальциевой секреции через систему транспорта органических катионов. Следуетучитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, имеющими такойже механизм выведения, например с триметопримом. Другие препараты (например,ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма ине взаимодействуют с Эпивиром.
Препараты, которые выводятся преимущественно путем активнойпочечной секреции через систему транспорта органических анионов или посредствомклубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимыевзаимодействия с ламивудином.
При одновременном применении Эпивира и зидовудинанаблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Cmax зидовудина в плазме, при этомAUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Эпивира.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола вдозе 160/800 мг (ко-тримоксазол) повышает концентрацию Эпивира в плазме кровиприблизительно на 40 % (за счет взаимодействия с триметопримом). Однако, приотсутствии нарушения функции почек снижения дозы Эпивира не требуется. Нафармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола Эпивир не влияет.Взаимодействие Эпивира с высокими дозами ко-тримоксазола, назначаемого длялечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза, не изучено.
При одновременном назначении Эпивира и залцитабина ламивудинможет ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего. В связи с этимданная комбинация препаратов не рекомендуется.
Особые указания:
Пациентов следует предупредить о том, что лечениеантиретровирусными препаратами, в том числе Эпивиром, не предотвращает рискпередачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтомупациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов, получающих Эпивир или другие антиретровирусныепрепараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения,поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опытлечения ВИЧ-инфекции.
Панкреатит:
Отмечено несколько случаев развития панкреатита у пациентов,получавших Эпивир. Однако остается неясным, вызвано ли это осложнение препаратомили самой ВИЧ-инфекцией. При появлении боли в животе, тошноты, рвоты илихарактерных изменений биохимических показателей у пациента, получающего Эпивир,следует исключить панкреатит. Следует приостановить прием препарата до тогомомента, пока диагноз панкреатита не будет исключен.
Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени:
У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин),принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов вкачестве монотерапии или в комбинации с Эпивиром, описаны случаи лактоацидоза,который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофиейпечени, в том числе, с летальным исходом.
К симптомам, которые могут указывать на развитиелактоацидоза, относятся: общая слабость, потеря аппетита, внезапнаянеобъяснимая потеря веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта идыхательной системы (одышка).
Лечение Эпивиром всегда требует соблюдения осторожности, иособенно, при наличии у пациента факторов риска развития заболевания печени. Вслучае появления клинических или лабораторных признаков лактоацидоза илинарушения функции печени (включая гепатомегалию и жировую дистофию печени дажев отсутствии выраженного повышения уровня печеночных трансаминаз) прием Эпивираследует прекратить.
Перераспределение подкожно- жировой клетчатки:
У некоторых пациентов комбинированная антиретровируснаятерапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировойклетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки иувеличением висцерального жира, похуданием конечностей и лица, увеличениеммолочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горббуйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозыв крови.
Хотя один или несколько из перечисленных выше нежелательныхреакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией,могут вызывать все препараты из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы, накопленные данные свидетельствуют осуществовании различий между отдельными представителями указанных классовпрепаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеетмногофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст ипродолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичнуюроль, в развитии данного осложнения.
Отдаленные последствия указанных нежелательных реакций внастоящее время не установлены.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценкуфизических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерятьконцентрации липидов в сыворотке и уровень глюкозы в крови. Нарушения липидногообмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета:
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом вовремя начала антиретровирусной терапии (АРТ) возможно обострениевоспалительного процесса, обусловленного бессимптомной или вялотекущейоппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшениясостояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакциинаблюдались в первые недели или месяцы после начала АРТ. Наиболее значимыепримеры – цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговаямикобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспалениянеобходимо немедленно выявлять и без промедления начинать лечение.
Смешанная инфекция, вызванная ВИЧ и вирусом гепатита В:
У некоторых пациентов с хроническим гепатитом В после отменыЭпивира возможно появление клинических или лабораторных признаков рецидивагепатита, что может иметь тяжелые последствия при декомпенсации функции печени.После окончания терапии Эпивиром у пациентов с сочетанной инфекцией, вызваннойВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо следить за биохимическими показателямифункции печени и маркерами репликации вируса гепатита В.
Профилактика после вероятного заражения ВИЧ
Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю заболеваемости –Июнь 1998), при вероятном заражении через кровь ВИЧ-инфицированного человека(например, через инъекционную иглу), необходимо срочно (в течение 1-2 часов отмомента заражения) назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином.В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен бытьвключен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечениерекомендуется проводить в течение 4 недель. Несмотря на быстрое начало леченияантиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.
Применение в педиатрии:
У детей до 6 лет не рекомендуется применение таблетированныхлекарственных форм, поэтому для лечения детей и тех больных, которым труднопроглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма – раствор для приема внутрь.
Беременность и период лактации:
Эпивир проникает через плаценту. Препарат следует применятьпри беременности только в том случае, если ожидаемая польза для материпревышает потенциальный риск для плода.
У новорожденных и детей в возрасте до 1 года, матери которыхво время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы, описаны случаи незначительноготранзиторного повышения концентрации молочной кислоты в сыворотке, очевиднообусловленного митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение временногоповышения концентрации молочной кислоты в сыворотке не установлено. Кроме того,сообщалось об очень редких случаях задержки развития, судорожного синдрома идругих неврологических нарушений. Однако связь этих осложнений с приемом нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы во время беременности и его влияние напостнатальное развитие не доказана. Поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам вовремя беременности, тем не менее, рекомендуется принимать антиретровирусныепрепараты для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Специальных исследований влияния Эпивира на способностьуправлять автомобилем/ механизмами не проводилось. Однако, исходя изфармакологических свойств Эпивира такое влияние маловероятно. Тем не менее, приоценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует приниматьво внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций Эпивира.
Передозировка:
Симптомы: каких-либо специфических признаков или симптомовпередозировки выявлено не было.
Лечение:
рекомендуется контролировать состояние больного ипроводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку Эпивир выводится изорганизма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа,однако специальных исследований не проводилось.
Отзывы
Отзывов пока нет.