Описание
Состав
Лиофилизат Гемцитар для приготовления раствора для инфузий. Лиофилизат белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.
1 фл.:
– гемцитабина 200 мг или 1000 мг (в форме гидрохлорида)
вспомогательные вещества: маннитол 200 мг или 1000 мг соответственно, натрия ацетат 12,5 мг или 62,5 мг соответственно.
Фармгруппа:
противоопухолевое средство – антиметаболит.
Фармдействие:
Гемцитар (гемцитабин) – противоопухолевое средство, антиметаболит из группы из группы аналогов пиримидина. Мишенью для действия гемцитабина является молекула ДНК. Внутри клетки гемцитабин превращается в активные дифосфаты и трифосфаты. Основной конечный метаболит гемцитабина – гемцитабинтрифосфат – встраивается в ДНК вместо цитидинтрифосфата. При этом встраивание в нить ДНК препятствует распознаванию и репарации поврежденного участка, что ведет к нарушению репликации ДНК с последующим апоптозом клетки. Препарат фазоспецифичный, действует на клетки преимущественно в фазе S и на границе фаз G1 и S.
Гемцитабин хорошо комбинируется с другими противоопухолевыми средствами – препаратами платины, таксанами, винорелбином. Оказывает синергический с ними эффект. Наиболее удачной комбинацией является комбинация гемцитабина с производными платины, поскольку эти препараты имеют разный профиль токсичности, к тому же гемцитабин эффективен при развитии резистентности к препаратам платины (она обусловлена повышением репаративной способности ДНК, а гемцитабин препятствует репарации ДНК).
Фармакокинетика:
TCmax в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1 г/кв.м – 3-15 мин; терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4-5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1.5 ч. Связь с белками плазмы – низкая (менее 10%). Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: при кратковременной инфузии (менее 70 мин) – 50 л/кв.м, при длительной инфузии (70-285 мин) – 370 л/кв.м (более медленное достижение равновесия в тканевом компартмене).
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме (при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает).
T1/2 зависит от продолжительности инфузии, пола и возраста:
при кратковременных инфузиях (менее 70 мин) у женщин в возрасте 29 лет – 49 мин, 45 лет – 57 мин, 65 лет – 73 мин, 79 лет – 94 мин;
у мужчин в возрасте 29 лет – 42 мин, 45 лет – 48 мин, 65 лет – 61 мин, 79 лет – 79 мин;
при длительных инфузиях (70-285 мин) – 245-638 мин в зависимости от пола и возраста.
Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Системный клиренс колеблется от 0.5 до 1.5 л/мин/кв.м и зависит от возраста и пола. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин.
Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% – с каловыми массами. Возраст и пол оказывают существенное влияние на клиренс препарата:
у женщин в возрасте 29 лет он составляет – 1150 мл/ч/кв.м, 45 лет – 950 мл/ч/кв.м, 65 лет – 691.7 мл/ч/кв.м, 79 лет – 511.7 мл/ч/кв.м;
у мужчин в возрасте 29 лет – 1536.7 мл/ч/кв.м, 45 лет – 1261.7 мл/ч/кв.м, 65 лет – 918.3 мл/ч/кв.м, 79 лет – 678.3 мл/ч/кв.м.
При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Показания: Рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак яичников, местнораспространенный мелкоклеточный рак легких и местнораспространенный рефрактерный рак яичников (монотерапия или в комбинации с др. противоопухолевыми ЛС).
Категория действия на плод:
Гемцитар нельзя назначать при беременности и в период кормления грудью, а также детям или пациентам с повышенной чувствительностью к препарату. Можно применять у пожилых и ослабленных больных. Используют его только внутривенно. При применении Гемцитара нужно контролировать функцию печени и почек. Токсичность препарата повышается при увеличении длительности и частоты инфузий.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, беременность, период лактации.
С осторожностью.
Печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).
Дозирование:
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
Гемцитабин входит в состав многих химиотерапевтических режимов, в связи с чем при подборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
– Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или диссеминированный)
Монотерапия. В качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней.
Комбинированная терапия. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в первый день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
– Рак молочной железы (местнораспространенный или диссеминированный)
Монотерапия. При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании к применению антрациклинов), гемцитабин применяется в дозе 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии, при прогрессировании неоадъювантной терапии, с включением антрациклинов. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 примерно через 3 часа после введения гемцитабина в 1 день каждого 21 дневного цикла.
– Рак мочевого пузыря (местнораспространенный, диссеминированный или поверхностный)
Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Внутрипузырная химиотерапия. Рекомендованная доза препарата – 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция препарата составляет 60 минут. Вводится один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.
– Рак яичников (местнораспространенный или диссеминированный).
Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
– Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или диссеминированный).
Монотерапия. Рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых один раз в неделю в течение 3-х недель, с последующим недельным перерывом.
– Рак шейки матки (местнораспространенный или диссеминированный).
Комбинированная терапия. При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при диссеминированном раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла каждые 21 день на фоне гипергидратации.
При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии вводится гемцитабин в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2.
В случае развития гематологической токсичности дозу препарата Гемцитар можно уменьшить или отложить его введение.
При применении препарата Гемцитар у больных раком мочевого пузыря в режиме монотерапии или в комбинации с цисплатином в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:
Абсолютное количество
нейтрофилов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1000
и
>100 000
100
500-1000
и/или
50 000-100 000
75
<500
и/или
<50 000
Отложить введение
При применении препарата Гемцитар у больных раком молочной железы в комбинации с паклитакселом в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:
Абсолютное количество нейтрофилов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1200
и
>75 000
100
1000-1200
и/или
50 000-75 000
75
700-1000
и/или
>50 000
50
<700
и/или
<50 000
отложить введение
При применении препарата Гемцитар у больных раком яичников в комбинации с карбоплатином в случае развития гематологической токсичности изменение режима дозирования производится в соответствии со следующей схемой:
Абсолютное количество нейтрофилов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1500
и
>100 000
100
1000-1500
и/или
75 000-100 000
50
<1000
и/или
<75 000
Отложить введение
Доза гемцитабина должна быть снижена до 75% от исходной во всех последующих циклах химиотерапии в следующих случаях:
– снижение абсолютного числа гранулоцитов менее 500 на мкл в течение более чем 5 дней
– снижение абсолютного числа гранулоцитов менее 100 на мкл в течение более чем 3 дней
– развитие фебрильной нейтропении
– количество тромбоцитов менее 25000 на мкл
– задержка очередного цикла химиотерапии более чем на 1 неделю ввиду токсичности
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений.
Особые группы пациентов:
Пожилые пациенты: доказательств, позволяющих предположить, что у пожилых больных необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина с возрастом уменьшается, а период полувыведения увеличивается.
Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Легкая или умеренной степени тяжести почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Дети: применение гемцитабина у детей не изучалось
Правила приготовления инфузионного раствора:
В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида (без консервантов).
Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1 г – в не менее чем в 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. При приготовлении растворов с концентрацией выше 40 мг/мл может наблюдаться неполное растворение препарата.
Приготовленный раствор препарата Гемцитар, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций для проведения 30 минутного внутривенного вливания.
Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочное действие:
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%,< 10%); иногда (> 0,1%, < 1%); редко (> 0,01%, < 0,1%); очень редко (< 0,01%).
Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения.
Со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто – анорексия, диарея, запор, стоматит, гипербилирубинемия; редко – повышение уровня ГГТ; очень редко – печеночная недостаточность, ишемический колит
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – протеинурия и гематурия, очень редко – гемолитико-уремический синдром и/или почечная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто – кожные высыпания, кожный зуд, алопеция, повышенная потливость; редко – изъязвления, везикулезная и воспалительная сыпь, шелушение; очень редко – тяжелые кожные реакции, включая синдром Лайелла, синдром Стивена-Джонсона.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто – кашель, ринит; иногда – бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; очень редко – острый респираторный дистресс-синдром (при возникновении данных симптомов лечение следует прекратить).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия, очень редко – нарушения мозгового кровообращения, клинические симптомы периферического васкулита и гангрены;
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, сонливость, бессонница, парестезии.
Аллергические реакции: очень редко – анафилактические реакции.
Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто – повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда – местные реакции в зоне инъекции; очень редко – явления радиосенсибилизации.
При применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени по сравнению с монотерапией паклитакселом, а именно: повышение частоты развития анемии, тромбоцитопении, нейтропении, а также фебрильной нейтропении, слабости, диареи, двигательной и сенсорной нейропатии.
При применении гемцитабина в комбинации с цисплатином наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени по сравнению с комбинированной химиотерапией по протоколу MVAC, в том числе повышение частоты развития анемии, тромбоцитопении, тошноты и рвоты, стоматита и инфекционных осложнений.
При применении гемцитабина в комбинации с карбоплатином по сравнению с монотерапией карбоплатином наблюдалось увеличение частоты развития гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, а именно: повышение частоты развития анемии, нейтропении, тромбоцитопении, лейкопении, геморрагического синдрома, фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений без нейтропении и сенсорной нейропатии.
Передозировка:
Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.
Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости – симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.
Взаимодействие:
Сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга (при введении гемцитабина в дозе 1 г/кв.м (до 6 нед лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком легких, отмечалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожавшего жизни эзофагита и пневмонии).
Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.
Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением ЛС должен быть от 3 до 12 мес).
Особые указания:
Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии).
Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности “печеночных” трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности.
При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции.
Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 град.С) и использовать в течение 24 ч, не следует замораживать, т.к. может произойти кристаллизация.
Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Отзывы
Отзывов пока нет.