Неделя знаний об инвазивных грибковых заболеваниях: что нужно знать?

В рамках Недели знаний об инвазивных грибковых заболеваниях, которая в этом году проходит с 20 по 24 сентября, компания Pfizer напоминает о том, что важно помнить о возможности развития таких болезней на фоне коронавирусной инфекции. Существует целый ряд опасных заболеваний, вызываемых различными видами плесневых грибов, включая «черную плесень», которая сегодня на слуху. Заражение ими чаще всего происходит в результате вдыхания спор, вырабатываемых грибами, иногда – при попадании в организм через порез или другие повреждения на коже, а последствия могут нести крайне серьезную угрозу здоровью и жизни.

Плесневые грибы могут быть причиной и способствовать развитию различных заболеваний – от расстройства желудка, кожных высыпаний, синусита, пневмонии и астмы до тяжелых инвазивных жизнеугрожающих состояний.

Поскольку плесень часто присутствует рядом незримо, причину проявления этих заболеваний зачастую очень трудно выявить, поэтому начало лечения откладывается, а вред для здоровья усугубляется. Важно помнить о возможности развития грибковых заболеваний на фоне COVID-19, поскольку их клинические проявления, такие как лихорадка, кашель и одышка, схожи с симптомами коронавирусной инфекции. Стратегия лечения в таком случае зависит от результатов дифференциальной лабораторной диагностики, позволяющей выявить возбудитель и определить дальнейшие шаги[1].

Множество видов плесени при длительном воздействии на организм могут провоцировать поражения внутренних органов, вызывать эмфизему лёгких и даже внутренние кровотечения[2]. Инвазивные грибковые заболевания отличаются тяжелым течением и высокой летальностью. К их числу относятся в том числе инвазивный аспергиллез, и мукормикоз.

Аспергиллез вызывается грибами рода Aspergillus (аспергиллы), которые встречаются повсеместно – в быту их можно встретить в виде белой и зеленоватой плесени на овощах, фруктах, в почве комнатных растений, а также они обитают во влажных, плохо вентилируемых помещениях и могут встречаться в кондиционерах, ингаляторах и увлажнителях воздуха.

Инвазивный аспергиллез особенно опасен для людей с ослабленным иммунитетом и хроническими заболеваниями. Иногда инвазивным аспергиллезом заболевают и больные сахарным диабетом, он также может присоединяться к уже существующему заболеванию легких (туберкулезу, раку легких, хроническому бронхиту), осложняя течение основного заболевания. Инвазивный аспергиллез часто развивается на фоне онкогематологических заболеваний (88%) – преимущественно, острого миелобластного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза[3]. В группе риска находятся пациенты, получившие химиотерапию и прошедшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток.[4] При отсутствии своевременного лечения инвазивного аспергиллеза летальный исход возникает практически всегда в течение 1-4 недель с момента начала инфекционного осложнения[5].

О мукормикозе широко заговорили в мае, когда несколько штатов Индии объявили о начале новой эпидемии «черной плесени», причем рост заболеваемости наблюдается среди тех, кто перенес COVID-19. По данным на 28 июня, у 85,5% из 40 тыс. пациентов с мукормикозом была выявлена коронавирусная инфекция[6].

Возбудителями мукормикоза являются разнообразные роды грибов семейства Mucoraceae, включая Rhizopus, Rhizomucor и Mucor, обитающие в почве, навозе, сене, компосте, в виде плесени на хлебе и плодах. Основной фактор, провоцирующий развитие мукормикоза – ослабленный иммунитет. В группе риска находятся пациенты, страдающие диабетом, онкологическими заболеваниями, прошедшие трансплантацию стволовых клеток или органов, имеющие травмы кожи, ожоги или хирургические раны, или длительно получающие терапию глюкокортикостероидами[7]. Повышенный риск развития мукормикоза при COVID-19 связывают именно с применением стероидных препаратов, назначаемых при тяжелом течении коронавирусной инфекции и способных вызывать снижение иммунной защиты и изменение метаболизма глюкозы, которая создает подходящую среду для роста патогена[8].

Чаще всего при мукормикозе поражаются лёгкие (73%) и придаточные пазухи носа (15%)[9]. Классическим клиническим признаком заболевания является быстрое начало некроза тканей с повышением температуры тела или без него⁷. Это заболевание характеризуется чрезвычайно тяжелым течением и высоким риском летального исхода.

Своевременное назначение противогрибковой терапии наряду с хирургическим удалением очагов необходимы для успешного лечения инвазивного аспергиллеза и мукормикоза и спасения жизней. Препарат «Креземба®» (изавуконазол) – противогрибковое лекарственное средство из группы триазолов, оказывающее воздействие на клеточную мембрану грибка. В ходе клинических исследований препарат продемонстрировал высокие показатели эффективности и безопасности при терапии инвазивного аспергилеза и мукормикоза, в том числе у пациентов с нейтропенией и нарушением функции почек средней и тяжелой степени.

«Инвазивные грибковые инфекции и их возбудители – грозные враги, которые часто незаметно соседствуют с нами, выжидая возможности атаковать, когда организм ослабит защиту и станет уязвимым. Опасность таких заболеваний и важность наличия современной эффективной противогрибковой терапии в любом лечебном учреждении сложно переоценить. Своевременное начало лечения в таких случаях – критический фактор», – отметил Алмаз Мифтахов, директор бизнес-подразделения «Госпитальные препараты» Pfizer в России и Беларуси.

Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Креземба^®

ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Креземба®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ: изавуконазол

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий; капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Препарат КРЕЗЕМБА® — это водорастворимое противогрибковое средство из группы триазолов. Изавуконазония сульфат является пролекарством изавуконазола. В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы препарата КРЕЗЕМБА^® составляет 98 %. Лекарственные формы препарата для внутривенного и перорального введения могут быть взаимозаменяемы. Изавуконазол активно распределяется в организме, средний равновесный объем распределения составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Препарат КРЕЗЕМБА® показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• инвазивный аспергиллез;
• мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина B.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:  Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременный прием кетоконазола. Одновременный прием ритонавира в дозе >200 мг каждые 12 часов. Одновременный прием мощных или умеренных индукторов CYP3A4/5. Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат КРЕЗЕМБА® предназначен для перорального приема или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98 %), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот. Переход на поддерживающие дозы происходит через 12–24 часа после применения последней насыщающей дозы. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа.

Взрослые пациенты

Способ применения препарата для внутривенной инфузии

Насыщающая доза: Один флакон КРЕЗЕМБА® лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий после восстановления и разбавления внутривенно каждые 8 часов 6 раз (в течение первых 48 часов). Поддерживающая доза:  один флакон КРЕЗЕМБА® лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий после восстановления и разбавления  внутривенно один раз в сутки.

Способ применения препарата в капсулах

Капсулы препарата КРЕЗЕМБА^® можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы препарата КРЕЗЕМБА^® следует проглатывать целиком.

Насыщающая доза: по 2 капсулы принимать перорально каждые 8 часов 6 раз (в течение первых 48 часов). Поддерживающая доза: по 2 капсулы принимать перорально один раз в сутки.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА^® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: наиболее частые (≥ 1/100, ≤ 1/10) нежелательные явления: гипокалиемия; пониженный аппетит; бред, головная боль; сонливость; тромбофлебит; одышка; острая дыхательная недостаточность; рвота, диарея, тошнота, боль в животе; повышение биохимических показателей функции печени; сыпь; зуд; почечная недостаточность; боль в грудной клетке; повышенная утомляемость; реакция в месте инъекции.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ:

Изавуконазол является субстратом цитохромов CYP3A4 и CYP3A5. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано. Совместное применение изавуконазола и высоких доз ритонавира (>200 мг каждые 12 часов) противопоказано. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5, может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови. Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови. Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови. Изавуконазол является слабым ингибитором P-гликопротеина (P-gp); совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов P-gp в плазме крови. Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP. Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами ОСТ 2, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Изавуконазол является слабым ингибитором уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ); совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Совместное применение изавуконазола и карбамазепина, фенитоина и барбитуратов длительного действия, таких как фенобарбитал, а также рифампицина, рифабутина, нафциллина, эфавиренза, этравирина, экстракта зверобоя продырявленного противопоказано; следует избегать совместного назначения с преднизоном, апрепитантом, пиоглитазоном.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Следует с осторожностью назначать препарат КРЕЗЕМБА® пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов. При появлении инфузионных реакций при внутривенном введении препарата КРЕЗЕМБА®: артериальной гипотензии, одышки, головокружения, парестезии, тошноты и головной боли — рассмотрите необходимость прекращения инфузии. При появлении тяжелой нежелательной реакции со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, следует отменить препарат КРЕЗЕМБА®. Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые могут укорачивать интервал QT, например, руфинамид. Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски.

Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА: по рецепту.

ФОРМА ВЫПУСКА: Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг.; капсулы 100 мг.

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛП-006187, ЛП-006287

См. полную информацию о препарате в инструкции по медицинскому применению¹

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата КРЕЗЕМБА^®, ЛП-006187-260521.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата КРЕЗЕМБА^®, ЛП-006287-260521.

Имеются противопоказания, не занимайтесь самолечением — обратитесь к специалисту!

Источники 

[1] Think Fungus: Fungal Disease Awareness Week. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/fungal/awareness-week.html

[2] Теплякова, Н. А. Вредное воздействие плесени и плесневых грибков на человека / Н. А. Теплякова, Е. В. Омельченко. // Молодой ученый. — 2016. — № 18.1 (122.1). — С. 23-25

[3] Н.Н. Климко, О.В. Шадривова, С.Н. Хостелиди, Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова. Инвазивный аспергиллез:

результаты многоцентрового исследования. Онкогематология. 2014

[4] Шкляев А.Е., Стародубцева О.И., Толстолуцкий А.Ю., Калмыков А.Л., Муллахметова О.А. Инвазивный аспергиллез легких: клинический случай с благоприятным исходом. Туберкулез и болезни легких. 2015; (9):63-66.

[5] Чудиновских Ю.А. Особенности диагностики и лечения B-клеточных лимфом, осложненных инвазивным аспергиллезом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2021 г.

[6] 40,845 cases of mucormycosis infection so far: Health Minister. The Hindu. https://www.thehindu.com/news/national/40845-cases-of-mucormycosis-infection-so-far-health-minister/article35015893.ece

[7] Information for Healthcare Professionals about Mucormycosis. Centers for Disease Control and Prevention. https://www.cdc.gov/fungal/diseases/mucormycosis/health-professionals.html

[8] Mucormycosis: The ‘black fungus’ maiming Covid patients in India. BBC. https://www.bbc.com/news/world-asia-india-57027829

[9] Н.Н. Климко, С.Н. Хостелиди, О.В. Шадривова, Т.С. Богомолова, Ю.Л. Авдеенко. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология. 2011